El concepto de que las cetonas podrían tener un valor terapéutico durante el envejecimiento cerebral se basa en demostrar que existe un problema presintomático con el metabolismo de la glucosa cerebral en personas con riesgo de padecer alzheimer (AL) pero que siguen siendo cognitivamente normales. Las personas mayores son un objetivo clave de este trabajo porque tienen el mayor riesgo de AL. 

Una captación de glucosa significativamente menor en la corteza frontal es común en personas mayores cognitivamente sanas a pesar de la ausencia de cualquier signo clínico de EA.

El método de la diferencia arteriovenosa fue el primero en utilizarse para evaluar la captación cerebral de oxígeno y glucosa durante el envejecimiento y el primero en demostrar que la captación cerebral de glucosa, y no la de cetonas, estaba significativamente alterada en el AL.

Este método también produjo varios informes pioneros que comparaban la captación cerebral de cetonas y glucosa. Estos estudios sentaron las bases para nuestra comprensión actual de que las cetonas son un combustible fisiológico esencial del cerebro que trabaja en tándem con la glucosa para asegurar que las necesidades energéticas del cerebro se satisfacen a diario.

La falla en el cerebro del metabolismo de la glucosa (hipometabolismo regional de la glucosa cerebral) en el AL, se ha interpretado generalmente como consecuencia del fallo y la muerte neuronal porque, lógicamente, las regiones cerebrales con células disfuncionales o muertas, necesitan menos combustible. 

Sin embargo, esta interpretación es insuficiente porque no tiene en cuenta múltiples ejemplos de condiciones en las que el riesgo de el AL es elevado sin que el hipometabolismo regional de la glucosa cerebral está presente antes del inicio clínico (cognitivo) de la enfermedad.

Entre los ejemplos de condiciones en las que el hipometabolismo regional de la glucosa cerebral está presente de forma presintomática se incluyen:

• Los portadores de la mutación de la presenilina-1. Una proteína esencial para la formación de la famosa proteína del alzheimer, la beta amiloide, que al cumularse en el cerebro se convierte en precursora de tal enfermedad.

• Los portadores de la apolipoproteína E4. Una proteína asociada a la aparición de la enfermedad a una edad más temprana. Aproximadamente entre el 15 y el 25% de la población general lleva un alelo APOE e4.

• Los antecedentes familiares maternos de AL.

• El envejecimiento cognitivamente sano. 

• Y la resistencia a la insulina tanto en personas jóvenes como mayores.

Así pues, el hipometabolismo regional de la glucosa cerebral puede estar presente en las personas con riesgo de EA debido a la edad avanzada, o a la resistencia a la insulina independientemente de la edad. 

En el mecanismo por el que la resistencia a la insulina afecta a la aparición y/o progresión de la EA intervienen sin duda múltiples mecanismos. Este déficit presintomático de captación de glucosa se da comúnmente, pero no exclusivamente, en la corteza frontal (responsable de procesos cognitivos complejos, las llamadas funciones ejecutivas).

Estos hallazgos deben interpretarse en el sentido de que puede tener lugar un círculo vicioso en el que se desarrolle un hipometabolismo cerebral crónico de glucosa presintomático que luego contribuya al deterioro de la función neuronal. Y seguidamente a una mayor disminución de la demanda de glucosa y a la aparición de un deterioro cognitivo, que luego disminuya aún más el consumo cerebral de glucosa. Una pescadilla que se muerde la cola, que decimos en España. 

El sedentarismo crónico suele contribuir a la hiperinsulinemia crónica y a la resistencia a la insulina, que no solo comprometen la captación de glucosa por parte de los tejidos, sino que también disminuyen la cetogénesis y el metabolismo de las cetonas. En efecto, esto pone al cerebro que envejece en riesgo de agotamiento porque ahora no solo no recibe suficiente glucosa, sino que también tiene menos cetonas. Menudo cuadro…  

Algo muy importante es que la captación regional de glucosa en el cerebro está alterada en el AL y el deterioro cognitivo leve (DCL), pero la captación cerebral de cetonas (principalmente beta-hidroxibutirato y acetoacetato) sigue siendo la misma en el AL y el DCL que en los controles cognitivamente sanos emparejados por edad. Lo que puede convertir a las cetonas en un sustrato mucho más eficaz.

Estas observaciones que apuntan a un déficit de combustible cerebral, específicamente de la glucosa, precede al deterioro cognitivo asociado al AL y se agrava a medida que el DCL avanza hacia este. Puesto que como ya hemos mencionad, la glucosa es el principal combustible del cerebro, por lo que el agotamiento gradual de la glucosa en el cerebro contribuye significativamente a la aparición o progresión del AL

Las intervenciones que aumentan la disponibilidad de cetonas en el cerebro mejoran los resultados cognitivos tanto en el DCL como en el AL. Las cetonas son el principal combustible del cerebro alternativo a la glucosa y la captación cerebral de cetonas sigue siendo normal en el DCL y en el AL temprano, lo que ayudaría a explicar por qué las intervenciones cetogénicas mejoran algunos resultados cognitivos en el DCL y el AL. Además de que mejoran la salud mitocondrial, nuestras fabricas celulares productoras de energía para nuestro organismo.

REFERENCIAS

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Cunnane, S. C., Courchesne-Loyer, A., Vandenberghe, C., St-Pierre, V., Fortier, M., Hennebelle, M., Croteau, E., Bocti, C., Fulop, T., & Castellano, C. A. (2016). Can Ketones Help Rescue Brain Fuel Supply in Later Life? Implications for Cognitive Health during Aging and the Treatment of Alzheimer’s Disease. Frontiers in molecular neuroscience, 9, 53. https://doi.org/10.3389/fnmol.2016.00053