El metabolismo implica una red de reacciones bioquímicas que convierten los nutrientes en pequeñas moléculas llamadas metabolitos. Mediante estas conversiones y los metabolitos resultantes, las células, entre otras cosas, generan la energía que necesitan para sobrevivir y mantener todas sus funciones.

Dicho esto,

La reprogramación del metabolismo energético por parte de las células cancerosas, es lo que provoca que estas pueden alimentarse, crecer y proliferar. Y esto, se ha consolidado ya como un sello distintivo del cáncer.

En condiciones normales, las células normales obtienen energía a través de la glucólisis en el citosol (se obtiene piruvato de la glucosa) y seguidamente de la fosforilación oxidativa mitocondrial (OXPHOS). Cuando el oxígeno es escaso, las células dependen de la glucólisis en lugar de un metabolismo mitocondrial, que consume oxígeno para el suministro de energía. 

Sin embargo, el patrón metabólico de los tumores es diferente del de las células normales. Incluso en condiciones de oxígeno suficientes, las células tumorales todavía utilizan preferentemente la glucólisis para generar ATP. Conocida como glucolisis fermentatica. Esto es lo que observó por primera vez Otto Warburg, el fenómeno de que las células cancerosas prefieren realizar glucólisis en el citosol incluso en presencia de oxígeno, lo cual se conoce como “efecto Warburg” o “glucólisis aeróbica”.

Así pues, cómo podemos apreciar en la siguiente imagen, en condiciones hipóxicas las células tumorales producen piruvato a través de la vía de glucólisis, y este produce ácido láctico en lugar de entrar en las mitocondrias y convertirse en acetil-CoA para luego producir ATP. Y este ácido láctico, entre otras cosas, se convierte en nuevo sustrato energético para la célula tumoral.

Debido a que la proliferación infinita de células tumorales requiere un suministro de energía más rápido, la tasa de producción de ATP vía glucólisis es mucho más rápida que la de la fosforilación oxidativa, aunque la eficiencia es mucho menor, lo cual termina por alterar del todo el metabolismo de estas células.

La evidencia emergente indica que las células cancerosas son capaces de suprimir la respuesta inmune antitumoral compitiendo y agotando los nutrientes esenciales o reduciendo de alguna otra manera la aptitud metabólica de las células inmunitarias que se infiltran en el tumor. Por lo tanto, se comprende que las intervenciones metabólicas son también esenciales para mejorar la eficacia de las inmunoterapias.

La glucosa es el nutriente que más absorben y consumen las células tumorales, y al mismo tiempo, también es una sustancia energética importante necesaria para la activación, diferenciación y función de las células inmunitarias. Una gran cantidad de absorción de glucosa por parte del tumor en el microambiente está destinada a inhibir la función de las células T al afectar a los patrones metabólicos de estas. Son parte del sistema inmunitario y se forman a partir de células madre en la médula ósea. Ayudan a proteger el cuerpo de las infecciones y a combatir el cáncer. También se llama linfocito T y timocito.

Algunas investigaciones han descubierto y documentado que los tumores inhibían la función de las células T infiltrantes de tumores a través de la absorción competitiva de glucosa, incluso cuando había suficientes antígenos tumorales para que las células T las reconocieran (Los linfocitos infiltrantes tumorales reconocen y destruyen las células cancerosas). Induciendo así el agotamiento de las células T y el escape inmunitario (menos eficacia y eficiencia por parte del sistema inmune).

Aunque, como hemos dicho con anterioridad, la absorción competitiva de glucosa en condiciones de microambiente tumoral es el principal responsable tanto del continuo crecimiento tumoral como del daño a la función de las células T, la absorción competitiva de aminoácidos, glutamina, ácidos grasos y otros metabolitos o factores de crecimiento por parte de las células tumorales y las células inmunitarias y la expresión de los respectivos transportadores en la superficie celular, siguen siendo factores importantes que afectan el funcionamiento de las células inmunitarias. 

Es decir, siguen siendo factores a los que se debe atender para intentar erradicar al tumor al rehabilitar de nuevo su metabolismo y al mismo tiempo, para rehabilitar las funciones inmunitarias, esenciales también para lo primero, mejorando lo que se conoce por inmunogenicidad tumoral.

Para ello, el próximo día hablaremos acerca de los análogos estructurales y los inhibidores competitivos

REFERENCIAS

 Regulation of cancer cell glucose metabolism is determinant for cancer cell fate after melatonin administration. J Cell Physiol. 2020.

Toxohormone-like factor from microorganisms with impaired respiration. Science. 1961

AMPK regulates metabolic reprogramming necessary for interferon production in human plasmacytoid dendritic cells. J Leukoc Biol. 2020.

Metabolic Modulation of Immunity: A New Concept in Cancer Immunotherapy. Cell Rep. 2020

 Metabolic Competition in the Tumor Microenvironment Is a Driver of Cancer Progression. Cell. 2015

Metabolic Modulation of the Tumor Microenvironment Leads to Multiple Checkpoint Inhibition and Immune Cell Infiltration. ACS Nano. 2020

Glucose metabolism regulates T cell activation, differentiation, and functions. Front Immunol. 2015

Acetate Promotes T Cell Effector Function during Glucose Restriction. Cell Rep. 2019

Nutrient Competition: A New Axis of Tumor Immunosuppression. Cell. 2015